错义变异可根据策动机无益性测度得分调整致病性品级(supporting/moderate/strong)

2015年2015年，好意思国医学遗传学与基因组学学会(American college of medical genetics and genomics, ACMG)制定对于基因变异变异分类模范与指南，提倡了8种把柄开头、28条变异把柄和5条致病性分类(“致病的”、“可能致病的”、“有趣不解确的”、“可能良性的”和“良性的”)，辅助大夫的临床实验。

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其中PP3把柄：策动机软件测度(in silico predictions)包括了基因变异位点的保守性、剪接变异测度、错义变异的无益性测度。2015年，ACMG指南中莫得界说特定的软件算法和相应阈值，在临床实验应用时，不同策动机测度软件之间的各异会变成测度成果的各异。2017

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Ghosh等(2017)比较了25种策动机算法(in silico algorithms)对ClinVar数据库中的14819个错义变异(致病性和良性变异)测度情况，发现不同的算法器具对错义变异的无益性测度具有高度的不一致性。只好5.2%的良性变异、39.2%的致病变异在统共算法中论断一致。

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除了在测度中缺少透澈一致性外，还发现不同算法之间的“假的一致性(false concordance)”。在ClinVar数据库773/7,346(10.5%)为良性变异，这些变异用五种常用算法测度均为致病性。相背，在7473个致病性变异中，有64个(0.8%)变异用五种算法测度均为良性。

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仅评估三种常用的算法(Polyphen、SIFT和CADD)就不错取得了致病性(84%)和良性变异(46%)的较高一致性，同期假的一致性也在加多。

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事实上，在18种算法中，有≥50%的算法将22.5%(1653/7346)的良性变异判定为致病性，其中有87个变异【ClinVar认同的各人组对变异的良性分类进行了审核(三星审核情景)，这教唆这些变异是良性的】。

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其中REVEL、MetaSVM算法，一致性最高

因此，这些算法的测度造作会使得基因变异偏向于临床有趣未明变异(variants of uncertain significance, VUS)，对临床评估产生影响。在短期内，临床实验室对基因变异进行基因功能实验以阐明基因变异的致病性分类是装假用的、不足时的。因此，临床实验室必须最大戒指地愚弄其他可用的信息开头。一个贫穷的资源是测度基因变异致病性的策动机智力，咱们若何使用这些智力？Ghosh等以为，策动机模拟预策动法的不同组合将是对致病性和良性基因变异进行分类的最好弃取。临床遗传学界必须回应的问题是:在莫得东谈主、小鼠或其他实验的情况下，咱们欢腾冒多猛进程的临床调理风险并鞭策变异解读？2021年

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Wilcox等再次评估了策动机预策动法对基因变异(临床基因组资源(Clinical Genome Resource)各人组处分的727个错义变异)致病性分类的影响，以笃定PP3和BP4的应用频率。

总体而言，727个错义变异中的429个(59%)应用了PP3和BP4模范。但是，PP3模范比BP4模范更常用(400次vs29次)，差异用于79%(149/189)和68%(147/215)的致病和可能致病错义变异。

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PP3模范也用于50% (97/193)的VUS，仅用于7个良性或可能良性变异。比拟之下，BP4模范主要用于可能良性(14/36, 30%)和良性(7/84, 8%)错义变异，偶尔用于8/193 (4%) VUS，从未用于可能致病或致病变异。

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Wilcox等去除了PP3和BP4把柄项，用ACMG指南中剩余的模范再行评估变异的致病性。移除PP3模范后，149个致病变异中的21个(14%)和147个可能致病变异中的36个(24%)差异左迁为可能致病性变异和VUS。因此，在统共致病和可能致病的错义变异中，有14%(57/404)的最终分类中，PP3模范产生了各异。

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相背，在去除BP4模范后，在14个可能良性错义变异中，有9个(64%)改为VUS；7个良性变异均未蜕变分类。总体而言，应用PP3和BP4模范蜕变了9%(66/720)错义变异的致病性分类；应用其中任逐一个模范可蜕变15%(66/429)错义变异的致病性分类。

Wilcox瓜分析比较了变异致病性分类的ACMG/AMP分类系统与定量积分系统。

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再行分类了应用PP3和BP4模范的错义变异的致病性，并量化了策动机模拟模范对最终致病性分类的孝敬。在应用PP3和BP4缓助性把柄(±1)的422个错义变异中，定量积分系统有助于对66个变异(16%)进行最终致病性分类。

与之前提到的分析一致，这些变异大大批是致病或可能致病的错义变异，需要根据PP3模范才能达到最终分类(63/294或~21%)。具体而言，139个可能致病变异中，有36个(26%)在移除PP3模范后被再行分类为VUS。

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Wilcox等评估了现存的策动机模拟器具在测度错义变异的致病性方面的性能(REVEL、VEST、FATHMM、MPC)，成果披露相对于其他的器具，这些器具有较好的测度性能。

VEST和REVEL是推崇最好的测度器具。举例，REVEL的最好推论阈值为≥0.8(致病性)和≤0.4(良性)。

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总之，讨论强调了优化策动机测度器具的贫穷性，以便基因变异致病性分类能更适应地使用PP3和BP4模范。这些数据提供了可靠的定量把柄，标明在策动机模拟测度中，流程相宜校准后，不错提供缓助或中等水平的致病性把柄。

2022年

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2022年，ClinGen 序列变异解读责任组(ClinGen Sequence Interpretation Working Group)将贝叶斯框架拓展到策动机测度器具，将策动机测度器具的分数平直鼎新为PP3/BP4不同把柄强度。该智力基于对已有变异的阳性测度值，从而校准策动机测度器具。SVI评估了13种错义变异的策动机测度器具(BayesDel, CADD, Evolutionary Action，FATHMM, GERP++, MPC, MutPred2, PhyloP, PolyPhen-, PrimateAI, REVEL, SIFT、VEST4)，并统计不同把柄强度的阈值。根据新阈值的统计成果，发现大大批器具达到了致病性和良性分类的supporting“缓助”把柄水平；多个器具达到了“moderate中等/强”把柄水平；一些器具达到了“特殊强”水平。遴荐最新的建议可能会使好多错义变异在致病性分类上有不同进程的普及，最高可达到“特殊强”品级。

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建议

1.在大大批情况下，建议临床实验室使用单一的器具和阈值，这些器具不错达到强水平的致病性把柄和中等水平的良性把柄(BayesDel, MutPred2, REVEL或VEST4)。这一建议最大戒指地提高了可应用的把柄强度，同期尽量减少缓助和中等强度把柄的假阳性测度数目。单一器具的贫穷性在于幸免引入的偏倚。举例，通过多个器具来寻找某特定变异的最强把柄品级，进行主不雅性弃取。

2.尚未评估将PP3/BP4的错义变异无益性测度的智力与其他变异类型(如剪接、抒发)的测度智力相组合的使用情况。测度错义变异(如卵白质牢固性)的功能机制的策动智力不应与其他错义变异影响测度成分斡旋使用。

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3.测度器具的弃取(仅适用错义变异)：

1）器具应至少不错评级到强的致病性把柄，如BayesDel, MutPred2, REVEL、VEST4。

2）对PP3/BP4给出的最大把柄水平受到建议的阈值戒指。

3）当PP3与PM1把柄(变异位于热门或功能域的错义变异)全部应用时，应将组合起来把柄戒指为强的把柄。举例，要是PM1为中等强度，PP3为强的把柄(PP3_Strong)，则组合总把柄应为强(PS)，而不是强+中等(PS+PM)。要是PM1和PP3_Moderate王人是中等进程把柄的组合(PM+PM)，那么组合起来把柄就不会杰出强的把柄水平。

4）若在变异处分各人小组(variant curation expert panels, VCEPs), 临床实验室或讨论小组依然汲引出某基因特异性的测度器具，那么保举实验室使用这类针对性的测度器具和阈值，而不是其他的模范器具。

附件

不同致病性把柄，所适用的基因变异类型    

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